Введение в фармаконадзор. Захарова Ю. П.

Лекарства давно стали неотъемлемой составляющей жизни людей. Даже самый здоровый представитель homo sapiens хотя бы несколько раз в жизни сталкивался с ситуацией, когда ему для лечения назначались какие-либо препараты. Другой пример – это вакцины, являющиеся также лекарственным препаратом, выполняющие совершенно другую функцию и знакомые всем с раннего детства.

Вещества химического или биологического происхождения, входящие в состав лекарственных средств, оказывают значительное влияние на состояние пациента. И для того, чтобы назначенная терапия приносила только пользу, государства в лице контролирующих органов предпринимают значительные усилия. На международном уровне создана система обмена информацией по безопасности лекарственных средств. Сообща удается собирать наиболее полную информацию о влиянии препаратов на пациентов и принимать меры реагирования, не дожидаясь усугубления негативных последствий.

В России уполномоченным органом по контролю за безопасностью лекарственных средств является Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Этот орган участвует в выработке нормативных актов, контролирует соблюдение требований в сфере обращения лекарственных препаратов, в том числе, разработанных на международном уровне. Одной из задач Росздравнадзора является сбор информации обо всех фактах, способных поменять представление о соотношении пользы и риска при применении того или иного препарата. Однако государственный орган является хоть и важнейшим, но не единственным участником этих отношений. Медицинское сообщество и пациентов приглашают к сотрудничеству в вопросе обеспечения безопасности применяемых в стране лекарств. От совместных усилий этих трех сторон и производителей медикаментов зависит здоровье не одного пациента, а всех больных с данной патологией как внутри страны, так и за ее пределами.

В настоящей статье хотелось бы рассмотреть наиболее важные для пациентов положения Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденных 03.11.2016 решением № 87, а также изданного в соответствии с ним приказа Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора». Данная статья может быть использована также медработниками. Вместо заключения приведен фрагмент интервью с руководителем Росздравнадзора, Михаилом Мурашко, данного Российской газете 07.10.2018.

Итак, почему возникает необходимость контроля лекарственных препаратов, раскрыто в Правилах надлежащей практики:
«Регистрация всех лекарственных препаратов основывается на признании соотношения пользы и риска положительным, с учетом имеющихся на момент регистрации сведений (данных клинических исследований). Однако нежелательные реакции, которые развиваются редко либо при длительном применении, могут стать очевидными только после применения лекарственного препарата более широким кругом пациентов и (или) после длительного приема. Кроме того, преимущества и риски, связанные с применением лекарственного препарата, возможно, оценивались в условиях, отличающихся от условий ежедневной медицинской практики, например, клинические исследования могут исключать определенные типы пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями или сопутствующими лекарственными препаратами. Таким образом, после выхода лекарственного препарата на рынок его использование различными популяционными группами требует постоянного мониторинга. Держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы осуществляют постоянный мониторинг для получения появляющейся информации по безопасности, а также выполняют оценку ее влияние на соотношение «польза-риск» лекарственного препарата».

Терминология

Нежелательное явление – это любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента, которому назначен лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением.

Непредвиденная нежелательная реакция – нежелательная реакция, характер, степень тяжести и исход которой не соответствует информации, содержащейся в действующей общей характеристике лекарственного препарата.

Держатель регистрационного удостоверения – то лицо, которое получило разрешение на обращение препарата на территории государства. Обычно это производитель препарата.

Спонтанное сообщение – передача медиками или потребителями уполномоченной организации (Росздравнадзору) , держателю регистрационного удостоверения данных об описании нежелательных реакций у пациентов, которые не были получены в ходе клинических исследований. Все спонтанные сообщения являются подозреваемыми нежелательными реакциями, т.е. они содержат предположение сообщающего о взаимосвязи нежелательной реакции и применяемого лекарственного средства.

Фармаконадзор – вид деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных средств.

Кто сообщает контролирующему органу о нежелательном явлении

Выше мы уже установили, что активную роль в контроле безопасности занимают медицинские работники и сами пациенты. Благодаря тому, что по действующим правилам пациенту предоставлена возможность направлять сообщения о нежелательных реакциях самостоятельно, создается предпосылка к получению большего количества сообщений, к чему призывают международные правила. К сожалению, почти повсеместно медики нарушают требования об обязательности оповещения о нежелательных явлениях. Поэтому, как и в случаях нарушения прав пациентов при выписывании рецептов на льготные лекарственные препараты, мы рекомендуем ознакомиться с основными нормативными положениями и обращать внимание врачей на определенные обязанности в случае возникновения каких-либо побочных реакций в результате применения лекарства.

Роль врачебных комиссий

Если мы немного углубимся в регулирование медицинской деятельности, обнаружим Приказ Минздрава от 05.05.2012 № 502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебных комиссий медицинских организаций», в п. 4.8 которого предусмотрено направление врачебной комиссией сообщения в Росздравнадзор в течение 5 дней в целях осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов в случаях:

побочных действий, не указанных в инструкции по применению лекарственного препарата
серьезных нежелательных реакций
непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов, в том числе послуживших основанием для назначения лекарственных препаратов по торговому наименованию.

Однако в международных правилах сказано, что репортированию подлежит любая нежелательная реакция/явление. Таким образом, трактуя эти акты во взаимосвязи, можно сделать вывод, что в трех случаях, перечисленных в приказе Минздрава № 502н, извещение должна направить врачебная комиссия в течение 5 дней. В то же время действия пациента не регулируются этим приказом Минздрава, что означает, что об этих и других нежелательных явлениях он может сообщить сам в течение 15 дней. Хотелось бы обратить внимание, что возможности пациента намного шире, что реально позволяет рассчитывать на большее количество тревожных сообщений, к чему и призывает новая система контроля.

Не стоит опасаться двойных сообщений – от медика и от пациента, так как существует методика аннулирования дублирующего извещения.

Назначение препарата по торговому наименованию

Именно врачебная комиссия принимает решение об утверждении рецепта на льготный препарат по торговому наименованию, в том числе из-за непредвиденной нежелательной реакции (то есть индивидуальной непереносимости) или неэффективности, что бывает очень важно и для пациентов с хроническими заболеваниями. Приказ Минздрава 502н и Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» устанавливает в таких случаях обязанность врачебной комиссии оформить извещение Росздравнадзора.

Соблюдение этого порядка с недавнего времени стало важно для получения льготных препаратов по торговому наименованию. Нам известно, что в 2018 году Росздравнадзор оштрафовал один из региональных органов здравоохранения за отпуск препаратов по рецепту по торговому наименованию, который не сопровождался извещением Росздравнадзора. Это привело к тому, что для организации конкурсных процедур (запроса котировок) в связи с необходимостью закупки конкретного препарата чиновники требуют доказательств извещения врачебной комиссией Росздравнадзора – копии сообщения о нежелательной реакции.

Лайфхаки пациентам, желающим получить препарат конкретного торгового наименования как можно быстрее:

сообщить в своей поликлинике про необходимость извещения Росздравнадзора после проведения ВК;
получить на руки копию извещения и предоставить ее на личном приеме специалисту по лекарственному обеспечению регионального минздрава вместе с соответствующим заключением профильного специалиста;
проконтролировать наличие копии извещения в медицинской карте пациента.

Клинические исследования и контроль качества

Производитель лекарственного средства в обязательном порядке реализует комплекс мероприятий по минимизации рисков. Важнейшее место занимают здесь клинические исследования. Они позволяют систематически изучить влияние препарата до того, как он попадет в обращение. Это очень длительный и дорогостоящий этап, предшествующий появлению нового препарата.

Клинические исследования содержат данные о группах пациентов, на которых изучался препарат. Исследуемая популяция должна быть подробно описана. Данные по популяциям классифицируются, в том числе, указывается расовое происхождение.

Особое внимание уделяется изучению действия препарата на следующих популяциях:

педиатрическая;
пациенты с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями;
пациенты различного расового и этнического происхождения.

Очевидно, что проведение клинических исследований в стране, расовое представительство которой будет заведомо отличаться от страны обращения лекарственного препарата, не может гарантировать тех же показателей эффективности и безопасности. В то же время, в России нет требований по расовой принадлежности, главное чтобы российские пациенты были включены в исследование или проведено локальное российское исследование . В противном случае препарат не зарегистрируют. Требования по проведению исследования на представителях нации есть только в Японии.

Клинические исследования содержат информацию о потенциальных рисках передачи инфекционных агентов, о возможности педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению (off-label).

В течение всей жизни препарата за ним осуществляется контроль благодаря сбору информации из различных источников. На этапе после получения регистрационного удостоверения контроль качества и безопасности не прекращаются. На основании периодических обновляемых отчетов о безопасности, создаваемых производителем, Росздравнадзор принимает решение о дальнейших исследованиях безопасности и эффективности лекарственного средства, применения действий в отношении статуса препарата. В случае изменения представления о соотношении пользы и риска обращение препарата может быть приостановлено, что может влечь также приостановку его обращения во всех странах, может быть отозвано регистрационное удостоверение. Контролирующий органа вправе в любое время иметь доступ к любым документам отчетности производителя.

В целом все эти мероприятия направлены на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательных реакций на лекарственный препарат.

Процедура пострегистрационного исследования безопасности может быть обязательной, если есть обеспокоенность (обоснованное экспертное мнение относительно отсутствия важных данных, характеризующих профиль безопасности лекарственного препарата).

Отчет о безопасности составляется раз в полгода в течение первых двух лет после выдачи регистрационного удостоверения, в последующие два года – ежегодно, далее – каждые три года.

В понимание безопасности вкладывается также доступность для непрофессионала информации по применению препарата, которая достигается написанием инструкции по применению понятным потребителю языком. В этих целях при выявлении новых данных по безопасности держатель регистрационного удостоверения может привлечь пациентов для адаптации текста сообщения на сайте, в специальной литературе, в инструкции.

Работа с сообщениями

Государства-участники международных соглашений в области безопасности лекарственных средств обмениваются информацией о зафиксированных нежелательных реакциях, что позволяет иметь очень точное представление о безопасности препарата. В том случае, если лекарственное средство применяется на территории одного государства, эта мера безопасности не задействуется.

Забота производителя – собрать как можно больше информации о фактах нежелательных реакций на его препарат. Откуда еще он может узнать об этом помимо извещений? Правила надлежащей практики фармаконадзора рекомендуют держателю удостоверения просматривать сайты, в том числе по конкретным заболеваниям, а в случае обнаружения такой информации – составить сообщение в соответствии с установленными требованиями.

Держатель удостоверения обязан срочно сообщать контролирующему органу о следующих фактах:

о превышении частоты серьезных нежелательных реакций;
об ограничении обращения лекарственного средства в других странах в связи с безопасностью и эффективностью;
о внесении изменений в рекомендации о применении в связи с безопасностью (в других странах);
о недостаточной эффективности препарата, применяемого при патологиях, представляющих угрозу жизни человека;
о подозрении на факт передачи инфекционных агентов через лекарственный препарат.

Конечно, в подавляющем большинстве случаев сообщения будут составлять специалисты здравоохранения, что позволяет Правилам надлежащей практики фармаконадзора быть требовательными к описанию нежелательных явлений. В то же время, в случае некорректного заполнения формы сообщения пациентом регулирующий орган обязан предпринять попытки связаться с ним и его лечащим врачом для прояснения каких-то обстоятельств.

Для оформления сообщения (и медиками, и пациентами) разработан специальный бланк. Рекомендации Росздравнадзора относительно заполнения этой формы, способов отправки, а также знакомство с системой контроля безопасности препаратов представлены в официальном видеоролике на YouTube, который мы советуем просмотреть.

Важно обратить внимание на то, какая информация обязательно должна содержаться в вашем сообщении:

контакты репортера – при необходимости должна быть возможность с ним связаться для уточнения информации;
указание на вид нежелательной реакции и ее описание;
указание на пациента – инициалы (без фамилии), дата рождения, возраст или возрастная группа, пол;
как минимум один подозреваемый препарат.

Если нет одного из этих четырех элементов и установить их не представляется возможным, то сообщение не будет обрабатываться. Кроме того, для препаратов биологического происхождения, к которым относятся иммуноглобулины и вакцины, нужно также обязательно указывать номер партии. В случае заполнения извещения медиком со слов пациента требуется непредвзятая обработка жалобы пациента, без трансформации и вмешательства в текст, без изменений. Сообщения должны включать дословный текст первоисточника. Исходный текст следует перекодировать с использованием соответствующей терминологии. Если нежелательная реакция вызвана неправильным применением (например, скорость введения), об этом тоже следует репортировать.

Описание нежелательной реакции представляется в логической и временной последовательности, в соответствии с хронологией изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание должно быть всесторонним и выступать как самостоятельный медицинский отчет. Он должен включать в себя все известные важные клинические данные и связанные с ними сведения (лабораторные, диагностические и иные): характеристику пациента, детализацию лечения, историю болезни, клиническое течение проявлений, диагноз, нежелательные реакции и их исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемую нежелательную реакцию.

В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполняемых с целью диагностики и подтверждения реакции.

Собирая сообщения от пациентов, контролирующему органу рекомендуется «выражать признательность» репортеру в виде предоставления дополнительной информации о результатах рассмотрения сообщения.
Официальный сайт держателя регистрационного удостоверения должен иметь информацию о направлении сообщений о нежелательных явлениях.

Все сообщения о нежелательных реакциях передаются во Всемирную организацию здравоохранения – в базу данных нежелательных реакций, с тем чтобы информация стала доступной в других странах обращения данного лекарственного препарата.

Недостаточная терапевтическая эффективность также является предметом для дополнительного внимания со стороны регулятора, поскольку в определенных случаях может влечь риск для целевой популяции.

Статус дополнительного мониторинга лекарственного препарата

Некоторые препараты требуют еще более интенсивного сбора данных по безопасности после прохождения государственной регистрации с тем, чтобы максимально быстро выявить новые значимые проблемы, связанные с безопасностью, и немедленно предпринимать надлежащие меры. Для повышения эффективности мониторинга безопасности этих препаратов и стимулирования представления спонтанных сообщений о выявленных нежелательных реакциях введена концепция дополнительного мониторинга.

Он может присваиваться при выдаче регистрационного удостоверения или на более поздних этапах жизни при выявлении в процессе пострегистрационного мониторинга новой проблемы, связанной с безопасностью. В частности статус дополнительного мониторинга важен при выдаче регистрационного мониторинга для всех препаратов биологического происхождения.

Информация о статусе должна доводиться до сведения медицинских работников и пациентов с тем, чтобы повысить число сообщений о предполагаемых нежелательных реакциях. Список препаратов со статусом дополнительного мониторинга должен постоянно обновляться контролирующим органом и быть общедоступным. Кроме того, такие препараты должны иметь соответствующую маркировку в виде черного перевернутого равнобедренного треугольника и сопроводительную надпись, побуждающую направлять сообщения, например: «Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях».

Статус дополнительного мониторинга присваивается первоначально на срок 5 лет с момента выдачи регистрационного удостоверения.

Фрагмент интервью с руководителем Росздравнадзора Михаилом Мурашко «Российской газете», №7687 (224)

Росздравнадзор широко информирует общественность о системе фармаконадзора, призывая участвовать в сборе данных

М. М.: Сегодня фармаконадзор позволяет выявить самые разные проблемы безопасности. Не секрет, что один и тот же препарат может по-разному действовать в разных обстоятельствах даже на одного и того же человека: если, например, появляется новое хроническое заболевание или при комбинации у одного пациента нескольких лекарственных терапий. Когда мы получаем новые данные о побочных эффектах различных препаратов, мы обязаны внести соответствующие изменения в инструкцию по их применению. Заменить инструкцию по применению в препарате, который обращается на рынке уже не один год – большой и хлопотный процесс. Как перспективное направление в развитии маркировки, мы видим возможность “подвешивать” непосредственно к лекарственному препарату актуализированную электронную форму инструкции, которая будет фиксировать все изменения, которые с ним произошли. Многие страны, в том числе и наша, сегодня рассматривают возможность использования индивидуальной маркировки в мобильных приложениях, чтобы пациент мог оперативно сообщать о нежелательных реакциях на тот или иной препарат. Только в 2017 году мы получили почти 23,5 тысячи сообщений о нежелательных реакциях при применении лекарств внутри страны. И еще почти 5 тысяч сообщений мы получили из-за рубежа на те препараты, которые обращаются как у нас, так и в ряде других стран. Такая же картина складывается и по медицинским изделиям.

Система фармаконадзора играет важнейшую роль в обеспечении безопасности и эффективности лечения. Пару лет назад вы отмечали, что она пока находится в стадии становления. Какие изменения произошли в ней за последнее время?

М. М.: На наш взгляд, сегодня российская регуляторная практика очень бережно относится к здоровью пациентов. Из огромного количества разрабатываемых молекул до клинического применения доходит лишь малая часть. Один из главных критериев жесткого отбора – безопасность лекарственного средства для пациентов. В свое время тяжелым уроком для всех стала талидомидная трагедия[1], которую в СССР удалось избежать.

Сегодня мы вместе с мировым сообществом выстраиваем систему фармаконадзора. Вот один из примеров: по одному из лекарств к нам поступила информация о выявлении новых данных, связанных с безопасностью. Предположительно, некоторые примеси в составе препарата могут провоцировать развитие злокачественных процессов. Россия, как и все страны с развитой регуляторикой, приостановила обращение препаратов, изготовленных из этой субстанции, до выяснения всех обстоятельств. Сейчас по этому вопросу идут консультации, мы обмениваемся информацией на межгосударственном уровне, советуемся, как поступать дальше.

Также мы абсолютно интегрированы и в той области, которая касается международных расследований по обращению фальсифицированных, недоброкачественных лекарственных препаратов. Как известно, Россия ратифицировала конвенцию “Медикрим”, предусматривающую ужесточение наказаний за эти преступления вплоть до уголовной. Еще одно важное мероприятие, которое ежегодно проводится представителями фармацевтической отрасли совместно с Интерполом – операция “Пангея” по противодействию проникновения в нашу страну поддельных препаратов.

Талидомид — седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами, обусловленными тем, что матери принимали препараты талидомида во время беременности. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам (Википедия)

По каким каналам приходят к вам данные о побочных действиях лекарственных средств? И как обычные люди могут передать свою информацию об этом?

М. М.: Свои сообщения нам можно направлять в любой форме. Например, в электронном виде, получив на сайте Росздравнадзора, где есть специальный блок, посвященный фармаконадзору, доступ к нашей автоматизированной системе. Причем подключиться к ней может любой врач или медицинская организация. А можно направлять сообщения и в бумажном виде, если кому-то такая форма более привычна.

А еще есть формат больших данных, которые не всегда бывают четко структурированы, например, речь о сообщениях в средствах массовой информации или внутри пациентских сообществ, о тех или иных осложнениях, возникших при применении лекарств. То есть источниками данных фармаконадзора становятся как основанные на доказательствах, и подтвержденные данные медицинского сообщества, так и неструктурированные данные, которые мы также должны учитывать и изучать”.