Необходимость в аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при наследственной нейтропении: подробный обзор рабочей группы изучения врожденных дефектов Европейского общества трансплантации костного мозга
Авторский коллектив:
Shahrzad Bakhtiar – отделение ТГСК и иммунологии Университетского госпиталя Франкфурта, Германия
Bella Shadur – отделение ТКМ и иммунотерапии рака Медицинского центра Хадасса, Израиль, отделение иммунологии Института медицинских исследований Гарван, Австралия
Polina Stepensky – отделение ТКМ и иммунотерапии рака Медицинского центра Хадасса, Израиль
Перевод с английского выполнил Марин Филипп, г. Санкт-Петербург
I. Введение
Наследственную нейтропению (НН) как вид первичного иммунодефицита (ПИД) можно классифицировать по многим параметрам, но ключевой момент – качественный или количественный характер нарушения. Фенотипная классификация ПИД Международного союза обществ иммунологов от 2017 года подразделяет НН на 4 широкие категории: НН ассоциированная с синдромными заболеваниями или без таковых, и функциональные дефекты нейтрофилов с синдромными заболеваниями или без таковых. Пациенты с НН могут демонстрировать различные симптомы, включая рецидивирующие инфекции, задержки в развитии, и эпизоды генерализованного сепсиса, ведущие к тяжелым заболеваниям и высокой смертности. Частые и тяжелые респираторные инфекции, висцеральный абсцесс, целлюлит, лимфоденит, и гранулематозные поражения диагностируются у пациентов с ХГБ. У некоторых пациентов развивается тяжелые аутовоспалительные осложнения, подчеркивающие роль нейтрофилов в аутовоспалительных процессах вне микробиомной защиты. При многих подобных заболеваниях есть достоверный риск развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Лечение НН традиционно заключается в терапии антибиотиками, препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), и в аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК).
В данном обзоре приводится актуальное видение необходимости, показаний и условий аТГСК при различных НН, основанное на информации из публичных источников (за исключением ХГБ, которой посвящены другие работы). Также за рамками данной работы остается нейтропения, описываемая преимущественно в рамках лимфоцитных иммунодефицитов (некоторые формы ТКИН, и т.п.)
II. Материалы и методы
Основой данного обзора служит Фенотипная классификация ПИД 2017года. Данные собраны из открытых англоязычных источников, в которых фигурировало наименование иммунного нарушения из главы 5 этой классификации, наряду с терминами «аТГСК» и «трансплантация». Нами отбирались описания отдельных случаев или ряда эпизодов заболевания, исходя из критерия перспективности излечения посредством аТГСК.
III. Результаты
3.1. Группа 1 Синдром-ассоциированная нейтропения.
В данной группе заболеваний превалируют состояния, характеризуемые дисфункцией костного мозга (ДКМ), предрасположенностью к развитию миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), а также негематологическими проявлениями, такими как задержка развития нервной системы. Контролировать течение заболевания некоторых пациентов возможно приемом препаратов Г-КСФ в сочетании с профилактикой антибиотиками. Однако, устойчивость заболевания и предрасположенность к миелоидной онкологии ставит вопрос, проявится ли лечебный эффект аТГСК, и при каких условиях. Недостаточная подтвержденность ввиду длительности наблюдения результатов при трансплантации и без нее, недостаток данных генотипно-фенотипных корреляций, и сохранение расстройств нервной системы пациентов – все это затрудняет выдачу рекомендаций для многих заболеваний этого типа. В ряде случаев нам доступны только история болезни, как например в случае успешной трансплантации при гликогеновой болезни типа 1б с использованием терапии пониженной интенсивности. С другой стороны, больше информации доступно по эпизодам синдрома Швахман-Даймонда и дефициту протеинаVPS45, что отражено в данной работе.
3.1.1 Синдром Швахман-Даймонда
- Синдром Швахман-Даймонда (СШД) провоцируется мутацией хромосомы 7q21 гена SBDS, которая приводит к повреждению метаболизма РНК и рибосомной функции. У 30% пациентов развиваются серьезные осложнения в кроветворении, так что аТГСК показана в случаях дисфункции костного мозга (и сопутствующими трансфузионно зависимой анемией, кровотечениями, и тяжелыми рецидивирующими инфекциями), при МДС или ОМЛ. Многочисленные исследования также подтверждают способность аТГСК исправлять нарушения кроветворения у пациентов с СШД, хотя качество большинства этих исследований ограничено небольшим количеством изучаемых случаев и/или непродолжительностью послеоперационного периода наблюдения. Обзор С.Чезаро с коллегами в 2005 году охватил 26 пациентов с СШД, перенесших аТГСК с результатом 64,5% выживаемости в течение года после операции. В послеоперационном периоде скончались 56% пациентов прошедших трансплантацию при МДС/ОМЛ, и 19% – при дисфункции костного мозга, хотя разница считается статистически несущественной. Трансплантация при полном радиооблучении тела оказалась менее успешной, чем при режиме кондиционирования на основе бусульфана и флударабина (при смертности 67 и 20% соответственно). В 2002году J. Hsu с коллегами составили обзор 15 случаев проведения аТГСК у пациентов с СШД, с выводом о том что трансплантация по показаниям при развитии МДС/ОМЛ сопровождается еще менее успешными результатами, с общим результатом выживаемости 40%. Обзор данных медрегистра Франции за 2005год сообщает о 10 пациентах перенесших трансплантацию при СШД – 5 при дисфункции костного мозга, и 5 – при симптомах МДС/ОМЛ. В последующие 5 лет зафиксирована успешная бессимптомная выживаемость у 60% пациентов, неприживаемость транспланта – у двоих, один летальный исход от респираторной инфекции через 17 месяцев после операции, и еще один – от рецидива МДС. Это исследование отмечает, что пациенты, трансплантированные до злокачественных осложнений, имеют лучшие результаты, и что пациенты, трансплантированные при дисфункции костного мозга, имели устойчивую приживаемость донорского материала при миелоаблативном режиме на основе бусульфана и флударабина. Авторам представляется, что более эффективное лечение СШД с дисфункцией костного мозга нельзя назвать гарантированным, но вместе с тем режим кондиционирования пониженной интенсивности для пациентов с МДС/ОМЛ будет недостаточной мерой. С другой стороны, Л.Барроу с коллегами описывают данные на 3 пациентов с СШД, трансплантированных от подходящих неродственных доноров с терапией бусульфаном и флударабином, и без серотерапии. Трансплантация проведена по показаниям дисфункции костного мозга, с достижением стабильной приживаемости с устойчивым наследованием сопротивляемости к заболеваниям донора в двух случаях из трех.
Таким образом, для пациентов с СШД аТГСК может корректировать гематопоэтические аспекты заболевания с лучшими результатами если трансплантация выполнена до развития МДС/ОМЛ. Поэтому рекомендуется регулярный мониторинг цитогенетических отклонений, хотя некоторые из них могут быть эпизодическими и непоказательными в отношении обязательной аТГСК. Перед вынесением точных рекомендаций необходимы более тщательные обследования, касающиеся правильной подготовительной терапии бусульфаном и флударабином и потребности в серотерапии (особенно когда задействуются подходящие неродственные доноры).
3.1.2 Дефицит белка VPS45
Дефицит белка VPS45 приводит к ухудшению движения эндосом и лизосом, снижению дегрануляции, высвобождению медиаторов воспаления, и миграции нейтрофилов. У пациентов очень рано (уже в течение первого года жизни) развиваются тяжелые рецидивирующие глубокие бактериальные и грибковые инфекции, и тяжелая нейтропения нечувствительная к терапии ФСГК (фактором стимуляции гранулоцитных колоний). Биопсия костного мозга обычно выявляет первичный миелофиброз на сухой пробе. ТГСК показана при случаях тяжелой нетропении, резистентной к ФСГК, и при тяжелых рецидивирующихся инфекциях. аТГСК должна быть проведена как можно раньше при миелоблативной терапии, включая бусульфан. Из 9 трансплантаций у детей с биаллельной мутацией гена VPS45 – 6 оказались успешными, при 3 летальных исходах. Выжившие пациенты оставались трансфузионно независимыми в части экстармедулярной гематопоэзии, если достигался донорский химеризм.
3.2 Группа 2. Нейтропения с синдромной болезнью
Эта группа включает НН, вызванные мутациями в генах ELANE, GF11, HAX1, WAS (X-сцепленная нейтропения), CSF3R и SRP54. Имеются данные о нескольких успешных аТГСК для этой группы заболеваний, как при режиме кондиционирования сниженной интенсивности, так и при миелоблативной подготовительной терапии, причем пациенты моложе 10 лет видимо имеют лучшие перспективы.
При мутациях в генах ELANE и HAX1 возникают тяжелые инфекции, поэтому аТГСК показана для таких пациентов, особенно если им требуется ФСГК в высоких дозах для поддержания уровня нейтрофилов, или если развивается МДС/ОМЛ (установлено что пациенты требующие доз ФСГК свыше 8мкг/кг/сутки для поддержания уровня нейтрофилов свыше 0.5х10 9/л подвержены высокому риску сепсиса и МДС/ОМЛ). Касательно HAX1 отмечено, что у пациентов с мутацией экзона 2 изоформы А развивается изолированная НН, в то время как другие мутации изоформ А и Б вызывают гематологические и неврологические проявления (нейрозадержка, эпилепсия). Таким образом, при рассмотрении вопроса о аТГСК следует принимать во внимание степень неврологических нарушений. Пациенты с мутациями приобретения функций GF11 и WAS встречаются крайне редко, и видимо переносят нейтропению легкой или средней формы, так что сведений о аТГСК для таких пациентов не имеется. Приобретение функции WAS (Х-сцепленная нейтропения) – это определенная клиническая разновидность синдрома Вискотт-Олдрича (вызванная утратой функции WAS), при которой пациенты мужского пола проявляют различную нейтропению, рецидивирующие инфекции и лимфопению, при нормальном уровне тромбоцитов и без экземы. В костном мозге некоторых пациентов наблюдались временные миелодиспластические отклонения, как правило устраняющиеся, но в одном случае приведшие к АМЛ в преклонном возрасте. Напротив, у пациентов с приобретенной мутацией гена CSF3R очень часто развивалась МДС/ОМЛ, следовательно, здесь показан ежегодный скрининг рецепторных мутаций, а также превентивная аТГСК.
3.3 Группа 3. Фагоцитоз с синдромной болезнью
Эта группа заболеваний характеризуется нарушением функции нейтрофилов при нормальном или повышенном уровне нейтрофилов в крови, как часть более широкого синдрома. Для пациентов с синдромом Папиллон-Лефевра, местным детским периодонтитом и дефицитом бета-актина не имеется необходимости и показаний в аТГСК. Пациенты страдающие от дефицита лейкоцитарной адгезии (ДЛА) I и III типа могут получать лечение посредством аТГСК, однако пациентам с ДЛАII аТГСК не проводится. Для пациентов с ДЛА IиIII предпочтительна ранняя аТГСК, до развития угрожающих жизни инфекций. Режим кондиционирования пониженной интенсивности и миелоблативная подготовительная терапия были признаны успешными, хотя очевидно предпочтительны малотоксичные миелоблативные препараты (на основе флударибина в сочетании с треосульфаном или целевая дозировка бусульфана), а режим кондиционирования пониженной интенсивности более показан пациентам со сниженной оценкой по шкале Лански. Однако, недавнее изучение Европейским обществом ТКМ 83 эпизодов трансплантации у пациентов с ДЛА не подтвердило значительного преимущества от применения миелоблативной терапии по сравнению с немиелоблативной. К тому же, была отмечена относительно высокая частота случаев тяжелых воспалительных осложнений (отторжение транспланта и острая РТПХ) при обоих вариантах применяемых препаратов во время аТГСК. Наблюдаемые случаи включали несколько пациентов с ДЛАIII, показатели которых незначительно отличались от пациентов с ДЛАI. Вероятно, успешной будет трансплантация на ранней стадии, при противовоспалительной терапии до аТГСК, с дополнительным применением в рамках режима кондиционирования. Вслед за успешными попытками генной терапии при других видах ПИД, на конец 2019г намечены 1-2 фазы тестовой генной терапии при ДЛА1-2, при которой собственные стволовые клетки CD34+ пациента с ДЛА1 будут преобразованы по лентивирусному вектору. Успешно преобразованные стволовые клетки будут вводиться пациенту с премедикацией низких доз бусульфана.
3.4 Группа 4: Фагоцитозная недостаточность без синдромной болезни
Помимо ХГБ, единственное заболевание в этой группе с подтвержденной успешной ТКМ – это моноМБИ (моноцитопения и синдром микобактериальной инфекции). Это заболевание характеризуется критически низким уровнем или полным отсутствием моноцитов, В-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров, блуждающих и тканевых дендритных клеток (ДК), при минимальных отклонениях в уровне Т-лимфоцитов. Пациенты восприимчивы к микобактериальным, вирусным и оппортунистическим грибковым инфекциям. ДКМ выражена, и варьирует прогрессирующими апластическими и диспластическими и нарушениями. ТСК эффективна и может быть выполнена в превентивном порядке при наличии подходящего донора. Противовоспалительная премедикация и должный контроль инфекционных процессов для данных пациентов будет способствовать снижению трансплантационной смертности.
- Подведение итогов
Перечень нейтрофильных нарушений разнообразен и быстро расширяется при растущей доступности генного секвенирования нового поколения. С развитием наших возможностей генной диагностики, возникают задачи обнаружения взаимосвязей между генотипами и фенотипами; задачи, усложненные в силу небольшого количества пациентов каждого заболевания в отдельности. Мы еще многого не понимаем о патомеханизме этих заболеваний, что затрудняет их прогнозирование и терапию. Серьезные инфекционные осложнения и нейтропения представляют угрозу жизни пациента, но успешно поддаются терапии антибиотиками и ФСГК. Однако такие осложнения зачастую недооцениваются и не полностью пролечиваются. Вот почему принятие решения о проведении аТГСК, со всеми связанными рисками и потенциальными осложнениями, затруднено недостатком публикаций по большинству заболеваний.
В 2015г Европейские общество ТКМ и программа ТСК при иммунодефицитах опубликовали исследование о проведении аТГСК в самой многочисленной группе пациентов с тяжелой НН. 136 пациентов этой группы показали общую выживаемость в 82% течение 3 лет после трансплантации, при 17% смертности по итогам трансплантации. Сделан вывод, что трансплантация показана пациентам с тяжелыми инфекциями или невосприимчивостью к ФСГК (или при потребности в ФСГК высокой дозы – свыше 8мкг/кг/сут для поддержания уровня нейтрофилов свыше 0,5х10’9/л). Режим кондиционирования пониженной интенсивности и миелоблативная подготовительная терапия были эффективны, а результаты трансплантации – более успешными если операция проводилась до достижения пациентами 10 летнего возраста и до развития у них МДС/ОМЛ. Несмотря на широкий диапазон заболеваний, включенных в данный обзор, наши выводы представляются правильными. Хотя в эпизодах, где информационных материалов недостаточно, необходимо также учесть мнение членов семьи пациента и результаты специализированных медэкспертиз. В эпизодах с заболеваниями, где необходимость в трансплантации была установлена (дефицит белка VPS45, синдром Швахман-Даймонда, дефицит лейкоцитарной адгезии) у нас немного поводов обсуждать мотивы принятия решения и выбора метода трансплантации. Необходимость достижения стабильной миелоидной приживаемости, зачастую – внутри поврежденной области костного мозга, может потребовать использования низкотоксичной миелоблативной терапии после сеансов терапии пониженной интенсивности, что стало установленной практикой при ПИД с лимфоидными дефицитами с утратой функций (таких как ТКИН). Вновь отметим недостаток в объективных данных о побочных эффектах, долгосрочных результатах, и степени химеризма (наследования донорских качеств), необходимого для поддержания лечебного эффекта. В литературе описана и исследована вторичная донорская неприживаемость (полная или частичная) в случаях смешанного химеризма с повторным проявлением посттрансплантивной нейтропении при некоторых видах количественных фагоцитных расстройств. Мы рекомендуем всем специалистам, сопровождающим пациентов с нейтрофильными расстройствами, представить данные своей практики в Европейские общество ТКМ и программу ТСК, поскольку только путем упорядоченного сбора информации эти клинические данные могут быть собраны, изучены и обобщены. Мы надеемся, что благодаря вкладу врачей, пациентов и их семей в ближайшие годы будут изучены механизмы развития многих заболеваний и накоплена информация о долгосрочном лечебном процессе.