Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – это генетическое (наследуемое) заболевание, при котором клетки крови, фагоциты, уничтожающие вторгшиеся микроорганизмы, не производят перекись водорода и другие вещества, необходимые для уничтожения определенных бактерий и грибков. В результате этого дефекта пациенты с ХГБ болеют инфекционными заболеваниями, а в их тканях накапливается избыток иммунных клеток, образующих узлы. Эти узлы называются гранулемы, что и дало название заболеванию. Другая проблема с ХГБ в том, что у пациентов может развиваться асептичное воспаление (в отсутствие инфекции), которое может вызывать диарею, дисфункцию почек и мочевыводящих путей. 

Определение ХГБ

Фагоциты (от греч. Phagein – «кушать») – это белые кровяные клетки, которые окружают чужеродные микроорганизмы и заключают их в мельчайшие отсеки внутри клеток. Эти отсеки называются фагосомы, они заполнены химическими веществами, которые помогают убивать бактерии и грибки. Такие вещества (например, перекись водорода) продуцируются в фагосомах и содержатся в них в высокой концентрации. Существует два основных типа фагоцитов: нейтрофилы и моноциты. Они постоянно перемещаются по кровотоку,  направляются в очаг  инфекции, там обнаруживают  бактерии или грибки, и помещают их в фагосомы. После чего нормально функционирующий фагосом наполняется перекисью водорода и другим токсинами, что убивает микроорганизм (микроб или грибок).

При ХГБ фагоциты успешно перемещаются к очагу инфекции, где захватывают микроорганизмы. Однако они не могут продуцировать перекись водорода как здоровая клетка, потому что у них отсутствует ключевой белок, помогающий их выработке. Примечательно, что фагоциты пациентов с ХГБ могут противостоять многим инфекциям, но не всем из них. У пациентов с ХГБ развит нормальный иммунитет к большинству вирусов и некоторым бактериям и грибкам, и поэтому они не все время подвержены инфекционно-простудным заболеваниям. Месяцами и годами они могут жить, не испытывая заболеваний, а потом внезапно заболеть в очень тяжелой форме. Организм пациента с ХГБ продуцирует нормальные лимфоциты и антитела, поэтому в отличие от пациентов с проблемами лимфоцитов, они не особо восприимчивы к вирусам.

Таким образом, при ХГБ фагоциты не продуцируют перекись и дополнительные  химические вещества, что приводит к развитию инфицирования только немногими бактериально-грибковыми возбудителями, среди которых: Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia и Aspergillus  В большинстве прочих показателей  иммунная система функционирует нормально.

Клинические проявления ХГБ

Дети с ХГБ обычно рождаются здоровыми. В младенчестве ХГБ в основном проявляется инфекционным поражением кожного покрова или костной ткани, вызванного бактериями Staphylococcus aureus,  Serratia marcescens. И каждого ребенка с такой инфекцией необходимо обследовать на ХГБ. Вообще, серьезная инфекция с любым из вышеперечисленных возбудителей, является показанием для обследования на ХГБ.

Инфекции при ХГБ могут распространяться на любой орган или ткань организма, но обычно поражают кожу, легкие, лимфоузлы, печень и костную ткань. Инфекции могут внезапно появляться и исчезать, отсюда вытекающие запоздалые диагностика и лечение. Инфекции лимфоузлов (в области подмышек, в паху и на шее) – типичная проблема при ХГБ, часто вместе с антибактериальной терапией требующая хирургического вмешательства и дренажных манипуляций.

Типичной проблемой при ХГБ является воспаление легких. Грибковая пневмония Aspergillus может развиваться очень медленно, от обычной утомляемости к кашлю и боли в груди. Грибковые пневмонии зачастую не вызывают лихорадку. Напротив, бактериальные инфекции (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia) обычно развиваются быстро, с лихорадкой и кашлем. Особенно – нокардиоз, вызывающий сильную лихорадку и абсцесс легких, который может повредить часть легкого. При этом важно на ранней стадии заболевания определить тип инфекции и вызвавшего ее патогена и провести полный курс долговременной терапии, т.е. необходимо обращаться к врачу при первых же симптомах. Рентген и КТ грудной клетки очень информативны. Однако если диагностирована пневмония – очень важно определить каким именно микробом она вызвана, для чего может потребоваться бронхоскопия с биопсией. Терапия может продолжаться несколько недель и месяцев.

Примерно у 1/3 пациентов с ХГБ встречается абсцесс печени. Он может проявляться в форме лихорадки и общей слабости, а также сопровождаться болями в правом боку. Для диагностики требуется  МРТ, КТ, УЗИ печени, а также – пункционная биопсия для определения точной причины инфицирования. Большинство воспалений печени при ХГБ вызывает Staphylococcus aureus. Это заболевание зачастую трудно поддается терапии, и может потребовать хирургического вмешательства. В ряде случаев успешно применяется антибактериальная терапия совместно с приемом гормональных препаратов, уменьшающих воспаление и повышающих эффективность антибиотиков.

Поражения костной ткани (остеомелит) могут затрагивать руки и ноги, а также позвоночник (особенно если грибковая инфекция из легких распространяется в область спины).

Сейчас становятся доступными новые антибиотики и противогрибковые препараты, многие эффективны перорально. Процент выздоровления среди пациентов с ХГБ весьма высок и может быть еще выше при ранних сроках диагностики и начала лечения.

Одни из наиболее сложных аспектов ХГБ – проблемы с ЖКТ. Около 40—50% пациентов с ХГБ имеют воспалительный процесс в кишечнике, не имеющий прямой связи с конкретной инфекцией. Это воспаление может быть ошибочно классифицировано как болезнь Крона, т.к. оно и внешне очень схоже с ней по симптомам, и так же реагирует на соответствующую терапию (антибиотики, гормоны, иммуносупрессоры). Однако, инъекции препарата блокирующего молекулы фактора некроза опухоли альфа (α-ФНО), которые очень эффективны при болезни Крона, приводят к тяжелым инфекциям у пациентов с ХГБ, и не должны к ним применяться. Подобные проблемы могут возникать и в мочевыводящих путях, вызывая затрудненное мочеиспускание.

Диагностика ХГБ

Существует пять различных генетических видов ХГБ. Наиболее часто встречающаяся форма называется «Х-сцепленной», потому что ее источник расположен в Х-хромосоме (70% случаев в США и Европе) и поражает почти исключительно мальчиков. Однако остальные 4 типа расположены в других хромосомах и имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Данные типы поражают в равной степени мальчиков и девочек, так что около 15% случаев приходится на девочек. При «Х-сцепленной» форме мальчики заболевают, в то время как девочки являются относительно бессимптомными носителями заболевания.

Тяжесть протекания ХГБ может частично определяться спецификой генной мутации. Обычно инфекции, ведущие к постановке диагноза ХГБ, начинаются уже в детстве. Однако некоторые пациенты могут не подвергаться инфекциям до подросткового или взрослого возраста. Врачи не должны игнорировать возможность ХГБ у взрослых пациентов с пневмонией, вызванных характерными для ХГБ возбудителями. Следовательно, любой пациент в любом возрасте с такой инфекцией (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus)  должен направляться на диагностику ХГБ, если только к тому нет веских контраргументов.

Наиболее точный тест крови на ХГБ измеряет количество перекиси в фагоцитах с помощью реагента дигидрородамин. Существуют и другие анализы для диагностики ХГБ, такие как NBT (данный анализ по-прежнему практикуется, но является менее надежным). После прохождения анализа на ХГБ полезно выяснить генетический подтип заболевания для целей планирования семьи, а также поскольку некоторые типы ХГБ в большей степени являются показаниями к проведению трансплантации костного мозга/стволовых клеток (ТКМ/ТГСК).

Лечение ХГБ

Ранняя диагностика заболевания и направленное интенсивное применение соответствующих антибиотиков – лучший способ лечения инфекции ХГБ. Первоначальная антибактериальная терапия широкого профиля показана на время проведения тестов по выявлению конкретных возбудителей инфекции, которых необходимо точно выявить, а не действовать наугад. Против серьезных инфекций могут потребоваться внутривенные антибиотики. При наличии угрозы жизни пациента иногда применяют переливания нейтрофилов.

Все пациенты с ХГБ должны принимать превентивную противомикробную терапию, обычно триметопримом/сульфаметоксазолом и интроконазолом. Эти препараты снижают инфицирование до 70%. Поскольку критичные для ХГБ инфекции присутствуют в окружающей среде и обычно не находятся в человеческом организме, эффект профилактики направлен на «создание стены» вокруг пациента: ее все еще сможет «перепрыгнуть» инфекция, но развиться – с большим трудом. Кроме того инфекция не подвергается без надобности воздействию лекарственных антибиотиков, и не вырабатывает к ней резистентность.

Ежедневный прием противогрибковых таблеток интраконазол снижает грибковую инфекцию при ХГБ. Максимальная профилактика при ХГБ включает прием таблеток котримоксазола 2 раза в день, и интраконазола – один раз, плюс инъекции гамма-интерферона 3 раза в неделю. При такой профилактической терапии средняя частота тяжелых инфекций при ХГБ составляет менее одного случая в четыре года, с поправкой на индивидуальные факторы.

Гамма-интерферон обычно вырабатывается организмом самостоятельно, но также может быть добавлен в виде инъекций для стимулирования иммунитета. Пациенты с ХГБ, получающие гамма-интерферон (в виде подкожных инъекций 3 раза в неделю) на 70% меньше подвержены инфекциям, а если они случаются, то протекают в более легкой форме. Гамма-интерферон не является лекарством от ХГБ. Он может вызывать повышение температуры, слабость и депрессию в качестве побочных эффектов, для предотвращения которых перед инъекцией принимают ацетаминофен (тиленол). Некоторые пациенты предпочитают воздерживаться от таких инъекций из-за неприятных ощущений, стоимости препарата или побочных эффектов. Гамма-интерферон в дозах даже ниже стандартно рекомендованных могут дать некоторую защиту от инфекций. Побочные эффекты обычно соотносятся с объемом дозы препарата и могут быть уменьшены дозировкой или снижением частоты инъекций.

Трансплантация стволовых клеток – единственный способ полного излечения ХГБ, но это весьма сложная и не везде еще доступная процедура. У пациента может не быть полностью подходящих братьев или сестер в качестве доноров, да и традиционная консервативная терапия вполне может оказаться успешной, поэтому не все соглашаются на трансплантацию. Однако у некоторых пациентов с ХГБ могут сложиться хорошие условия для проведения трансплантации. При наличии подходящего родственного или   неродственного донора и хорошего состояния самого пациента трансплантация костного мозга может быть очень эффективной. Сейчас все чаще пациентов стараются направлять на трансплантацию. Генная терапия пока не доступна для лечения  ХГБ.  Но некоторые лаборатории работают над этим новым методом, так что генная терапия в будущем может стать хорошим инструментом лечения данного заболевания.

Многие специалисты утверждают, что плавание следует практиковать только в бассейнах с качественно хлорированной водой. Солоноватая вода может способствовать контакту с микроорганизмами, особо опасными для пациентов с ХГБ (Francisella philomiragia, Chromobacterium violaceum).

Большой риск для пациентов с ХГБ – обращение с садовой мульчей (измельченная заплесневелая древесная кора) или грунтом. Контакт с этими субстанциями чреват тяжелой опасной для жизни пневмонией в результате вдыхания грибка Аспергиллус, обитающего в гниющей растительной массе. Пациентам с ХГБ следует оставаться дома в период сельхозработ с мульчей или компостом по соседству. Мульча не так опасна, в случае если она разложена по поверхности участков, не разбрасывается и не ворошится граблями. Пациентам не следует собственноручно ворошить кучи компоста и перегноя, пересаживать домашние растения, чистить подвалы, гаражи, ковры, разбирать садовые постройки, проводить земляные работы, косить траву, сгребать листья граблями, перегружать сено. Пациентам следует обращаться к доктору даже по поводу незначительных инфекций и недомоганий.