Генная терапия поможет пациентам с первичным иммунодефицитом

Группа американских ученых сделала огромный шаг к полному излечению от такого редкого тяжелого наследственного заболевания, как первичный иммунодефицит. Эти результаты завораживают и дают человечеству надежду освободиться и от других генетических дефектов, поскольку механизм редактирования генов одинаков. Как ни парадоксально, вирус иммунодефицита человека сыграл здесь одну из ключевых ролей. 

Мы подготовили перевод сенсационного исследования с New England Journal of Medicine,  новостей Bloomberg и CNN.

Экспериментальная генная терапия вылечила 8 новорожденных от т.н. болезни «мальчика в пузыре», вида иммунного дефицита настолько тяжелого, что страдающие им полностью изолируются от окружающего мира из-за того, что даже обычная простуда может быть для них смертельной.

Есть несколько типов ТКИН, в зависимости от того, какой ген пострадал. Мутация  IL2RG в Х хромосоме вызывает ТКИН-Х1, который бывает чаще у мальчиков. Распространенность заболевания от 1 на 50,000 до 100,000 новорожденных.

В этом крупном научном прорыве исследователи из госпиталя Святого Иуды, г. Мемфис (США), разработали персонифицированное и единоразовое лечение, используемое для  корректировки дефектного гена и построения полноценно функционирующей иммунной системы у детей с х-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом – ТКИН.

Дети, излеченные таким методом, теперь могут находится вне изолированных медицинских боксов, в которых они провели начало своей жизни, и могут полноценно играть со своими сверстниками, сообщила Эвелина Мамкарц, сотрудница отделения трансплантации костного мозга в госпитале Святого Иуды.

– Мы считаем, что наши пациенты теперь полностью здоровы, – сказала она. – Они живут обычной жизнью, у них сформировалась полноценно работающая иммунная система, такая же, как у нас с вами. Они находятся дома, некоторые пошли в ясли, также они вырабатывают антитела на вакцины, как и мы.

Результаты исследования, включая данные про первых 8 мальчиков, получивших терапию, опубликованы 18 апреля в New England Journal of Medicine, являются частью ряда новых многообещающих экспериментов в генной терапии для излечения ряда наследственных заболеваний, включая такие редкие состояния как спинальная мышечная атрофия (СМА) и более распространённые заболевания, как серповидноклеточная анемия и гемофилия. Цель – исправить дефекты, вызывающие заболевание, на фундаментальном уровне, давая пациенту функционирующую копию отсутствующего или дефектного гена, который будет всю жизнь работать в его теле.

Терапия предполагает сбор клеток костного мозга и далее использование вируса в качестве инструмента внедрения здоровой копии гена IL2RG в клетки пациента до переливания этих клеток обратно пациенту. Весь процесс занимает примерно 10 дней.

До того, как генно-скорректированные клетки перелить обратно пациенту, детям давали два дня низкодозную химиотерапию бусулфаном, который обычно применяется в трансплантации костного мозга, чтобы создать условия для новых клеток.

Переносчиком здорового гена была воссозданная копия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но пациенты не могут заразиться ВИЧ, говорит доктор Мортон Кован, педиатр клиники Университета Калифорнии, Сан-Франциско, кто был автором исследования. Прообраз – это ВИЧ, но все активные элементы удалены, делая его безопасным.

Этот вирус эффективно доставляет здоровую копию гена в клетки способом, не возможным ранее. Мы надеемся, что этот тип вируса безопаснее и эффективнее для генной терапии.

Генная терапия может сопровождаться риском развития рака, поскольку доставка IL2RG гена в клетки пациента может затронуть соседние гены, но врачи уверяют, что прототип ВИЧ был разработан так, чтобы блокировать активацию соседних генов.

Цель в том, чтобы предотвратить генную терапию от неконтролируемого развития лейкемии

На протяжении последних 20 лет ученые во Франции и Италии использовали подобный подход в лечении ТКИН, но при этом,  примерно у трети пациентов, возникала лейкемия, примерно через год после начала лечения. А в этот раз, случаев лейкемии нет ни у кого, сообщил Стивен Готшолк, руководитель отделения трансплантации костного мозга в госпитале Святого Иуды.

– Мы очень близки к осуществлению мечты, состоящей в том, чтобы полностью излечить таких пациентов, – сказал Авни Йоши, педиатр-инфекционист в клинике Майо, Рочестер, штат Миннесота. – Риск возникновения лейкемии – минимальный, однако, все равно необходимо дальнейшее наблюдение. Я буду полностью уверен в эффективности терапии после результатов 3-5 лет наблюдений.

Госпиталь Святого Иуды лицензировал терапию Mustang Bio, небольшой биофармацевтической компании, которая хочет направить свою генную терапию на рассмотрение мирового регулятора с данными этого исследования к концу 2021 года.

Генеральный директор компании, Менни Лихман, сказал, что он уверен в том, что Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США выдаст разрешение для применения терапии до подтверждения результатов у других пациентов.

– Эти данные являются экстраординарными для каждого отдельного пациента, – сказал Лихман. – Это убедительная информация, которая, мы считаем, позволит Управлению дать «зеленый свет» данной терапии.

ДжейСиан Голден, рожденный в Лас Крусес, Нью Мехико, в 2016 году, был в числе первых мальчиков, получивших генную терапию. Благодаря скринингу новорожденных, ему был рано поставлен диагноз, хотя, это не облегчило новости для семьи.

– Врачи сказали мне, чем он болен, и я спросила – а что это такое? – сказала его двоюродная бабушка, Денни Хокинс, которая также является его опекуном. Они спросили, видела ли я фильм «Мальчик в пластиковом пузыре»?». Я сказала: «Да». И врачи ответили, что именно этим он и болен.

«Мальчик в пластиковом пузыре» – это фильм с участием Джона Траволты, снятый в 1976 году, на основе истории жизни Дэвида Веттера. Он родился в Техасе в 1971 году с ТКИН и прожил 12 лет благодаря жизни в стерильном боксе, защищавшем его от микробов, в основном в госпитале, но иногда и дома.

Десятилетия трогательная история Веттера представляла тяжелую судьбу детей с данным заболеванием, которое почти всегда поражает мальчиков и изредка, девочек.

– Новорожденные с данным расстройством имеют неработающую иммунную систему и без лечения диагноз ТКИН является смертельным, – сказала Мамкарц.

Как говорят исследователи, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для ТКИН-Х1 нередко не восстанавливает иммунные клетки T, B, NK. В предыдущем исследовании генная терапия закончилась неудачно, B и NK клетки не восстановились, плюс у многих в течение года развилась лейкемия. Сейчас мы провели исследование на базе двух медицинских центров и научились эффективно использовать механизм транспортировки гена IL2RG в ДНК после низкодозной терапии. Никаких побочных эффектов на 1 и 2 стадии исследования не выявлено.

Перевод:
Издебская Екатерина
Захарова Юлия

Добавить комментарий